2023年12月，西安電子科技大學(xué)袁凱教授和河北醫(yī)科大學(xué)朱一飛教授合作在General Psychiatry(IF=11.9)上發(fā)表了題為“Electroencephalography microstates as novel functional biomarkers for insomnia disorder”的文章，團(tuán)隊(duì)采集了失眠病人的日間清醒腦電數(shù)據(jù)及多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(Polysomnography，PSG)睡眠數(shù)據(jù)，該論文揭示了原發(fā)性失眠人群異常的腦電微狀態(tài)可以被rTMS調(diào)控，基線的腦電微狀態(tài)特征還可以幫助篩選失眠rTMS干預(yù)優(yōu)勢人群。
原發(fā)性失眠，是指不是由于軀體疾病、精神疾病、藥品毒品、不良睡眠環(huán)境或其他因素所引起的失眠，是由遺傳、環(huán)境、心理和行為等因素共同作用，使頭腦處于過度覺醒狀態(tài)的結(jié)果。大腦的微狀態(tài)分析（Microstate analysis）采用多通道EEG采集腦電數(shù)據(jù)，選取感興趣的變量定義系統(tǒng)的瞬時(shí)狀態(tài)，并根據(jù)狀態(tài)特征的變化（如特定狀態(tài)發(fā)生的持續(xù)時(shí)間或頻率）來描述大腦活動的變化，諸多的神經(jīng)和精神疾病都表現(xiàn)出特定微狀態(tài)的時(shí)間動態(tài)變化，因此微狀態(tài)分析有望幫助我們對失眠人群的過度覺醒狀態(tài)進(jìn)行描述，揭示原發(fā)性失眠新的電生理機(jī)制。同時(shí)，現(xiàn)有的rTMS研究已經(jīng)被證實(shí)可以改善失眠人群的睡眠質(zhì)量，然而睡眠質(zhì)量改善與腦電微狀態(tài)變化之間的關(guān)系尚不清楚，治療人群的個體差異能否由基線的微狀態(tài)特性預(yù)測也鮮有報(bào)道。
01 研究方法
本研究納入了兩個數(shù)據(jù)集。主要數(shù)據(jù)集包括40例健康對照患者和60例失眠障礙患者。失眠患者隨機(jī)分為真刺激治療（n=30）和假刺激治療（n=30）。該數(shù)據(jù)集用于探索失眠障礙患者的異常大腦微觀狀態(tài)，并評估經(jīng)顱磁刺激干預(yù)對失眠障礙患者異常微觀狀態(tài)的影響。第二個數(shù)據(jù)集包括90名接受真刺激治療的患者；它被用于驗(yàn)證失眠障礙患者的基線微觀狀態(tài)是否可以預(yù)測20天真刺激治療的結(jié)果。第二個數(shù)據(jù)集招募的失眠患者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)與主要數(shù)據(jù)集的標(biāo)準(zhǔn)一致。刺激參數(shù)如下：
刺激組：（英智科技TMS，型號：M-100 Ultimate）
假刺激組：（英智科技TMS，型號：M-100 Ultimate）
臨床評估：
多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）、失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表(ISI)、Epworth 嗜睡量表（ESS）、貝克抑郁自評量表（BDI）、貝克焦慮量表（BAI）、簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)
02 研究結(jié)果
經(jīng)顱磁刺激治療可有效提高失眠障礙患者的睡眠質(zhì)量
在接受真刺激的經(jīng)顱磁刺激治療后，失眠障礙患者的主觀睡眠質(zhì)量有顯著改善，PSQI和ISI評分降低（圖A）。客觀睡眠質(zhì)量的改善表現(xiàn)為睡眠效率(SE)和非快速眼動睡眠第3階段(NREM 3)持續(xù)時(shí)間的增加和睡眠開始潛伏期(SOL)的縮短(圖B)。相比之下，假刺激組的主觀或客觀睡眠質(zhì)量沒有顯著變化。失眠障礙患者在接受真或假經(jīng)顱磁刺激治療前后的MMSE、MoCA、BDI和BAI評分均無顯著性差異。
失眠障礙患者腦電圖微狀態(tài)地形圖空間結(jié)構(gòu)和時(shí)間參數(shù)異常
微觀狀態(tài)分析結(jié)果表明，在基線時(shí)，失眠障礙組的D類微觀狀態(tài)的發(fā)生率和貢獻(xiàn)明顯低于健康對照組。失眠障礙組的微觀狀態(tài)A和C的地形圖與健康對照組有顯著差異。我們發(fā)現(xiàn)D類微狀態(tài)的發(fā)生率和貢獻(xiàn)率與SOL呈負(fù)相關(guān)。其他微觀狀態(tài)特征無顯著差異。
經(jīng)顱磁刺激逆轉(zhuǎn)了失眠障礙患者的部分異常微狀態(tài)參數(shù)
經(jīng)顱磁刺激治療后，失眠患者和健康對照之間的C類微狀態(tài)地形圖無明顯差異。失眠患者組中D類微觀狀態(tài)的發(fā)生率和貢獻(xiàn)有所改善，接近健康對照組中觀察到的水平。然而，在假刺激組中沒有發(fā)現(xiàn)這種改善。在真刺激組中，D類微狀態(tài)發(fā)生的變化也與SOL的改善呈顯著負(fù)相關(guān)。
基線微狀態(tài)特征可以預(yù)測rTMS對失眠人群的治療效果
使用PCA對86名失眠患者的腦電圖微狀態(tài)參數(shù)進(jìn)行降維（4例患者的腦電圖數(shù)據(jù)因質(zhì)量問題被排除），然后實(shí)施十倍交叉驗(yàn)證策略來分割數(shù)據(jù)集，然后輸入到邏輯回歸分類器中進(jìn)行訓(xùn)練和測試。最終基線狀態(tài)特征對治療效果的平均預(yù)測準(zhǔn)確率為80.13%。
03 結(jié)論
研究結(jié)果顯示失眠人群 D類微狀態(tài)發(fā)生率較低，與睡眠潛伏期存在顯著相關(guān)。此外，腦電微狀態(tài)的部分異常，可以通過rTMS干預(yù)恢復(fù)到正常人的水平，基線微狀態(tài)特征可以預(yù)測rTMS對失眠人群的治療效果。腦電圖微狀態(tài)可以作為失眠新的電生理指標(biāo)，并有望為篩查優(yōu)勢治療人群選擇幫助。
在失眠障礙的病理過程中，大腦活動的動態(tài)變化起著重要的作用。EEG記錄系統(tǒng)作為一種更便宜、更具移動性的醫(yī)療設(shè)備，已被廣泛用于分析大腦活動的動態(tài)變化。腦電微狀態(tài)分析具有高時(shí)間分辨率和高重測可靠性，腦電微狀態(tài)分析可以識別全局腦功能狀態(tài)的不連續(xù)以及非線性變化。微狀態(tài)特征參數(shù)變化、微狀態(tài)與腦功能網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系反映了諸多神經(jīng)生理學(xué)特性。大腦的瞬時(shí)全局功能狀態(tài)反映在其電場結(jié)構(gòu)上。聚類分析方法一致地提取了四種頭表面腦電場結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)能夠最佳地解釋自發(fā)EEG記錄中隨時(shí)間變化的差異。這四種結(jié)構(gòu)被稱為EEG微狀態(tài)A、B、C和D類，分別與言語/語音、視覺、主觀感受-自主加工和注意力重定向有關(guān)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，失眠障礙患者中D類微狀態(tài)的發(fā)生率和貢獻(xiàn)降低。這表明，失眠患者可能在夜間無法得到足夠的休息，這會影響白天的正常生活，并損害注意力和認(rèn)知控制。本項(xiàng)研究采用PSG對失眠患者進(jìn)行客觀睡眠質(zhì)量評估，在之前的失眠障礙腦電圖微狀態(tài)研究中是沒有使用過的，它擴(kuò)展了這種微觀狀態(tài)分析，以揭示失眠障礙的病理，并發(fā)現(xiàn)腦電圖微觀狀態(tài)可以作為失眠患者睡眠質(zhì)量的生物標(biāo)志物，特別是對于SOL。未來還需要納入認(rèn)知評估來進(jìn)一步驗(yàn)證。
此外，本項(xiàng)研究也存在部分局限性。首先，在研究中，沒有對失眠患者進(jìn)行隨訪，這使我們無法評估經(jīng)顱磁刺激對失眠患者的長期影響。其次，沒有充分探討PSG的高階指數(shù)或PSG不同頻段的耦合與腦電圖微狀態(tài)之間的關(guān)系。最后，使用MMSE量表進(jìn)行臨床評估，這不是一個全面的認(rèn)知評估。在未來的研究中，旨在解決這些局限性，并進(jìn)一步研究失眠障礙的發(fā)病機(jī)制以及rTMS的作用機(jī)制，以提供更多的見解和改進(jìn)失眠障礙的治療策略。
總的來說，這項(xiàng)研究是首次研究了失眠障礙患者在經(jīng)顱磁刺激治療后四種典型腦電圖微狀態(tài)的時(shí)間動態(tài)和空間地形圖。還利用PSG探討了失眠患者的微觀狀態(tài)與客觀睡眠指標(biāo)之間的關(guān)系。此外，基線微觀狀態(tài)時(shí)間指標(biāo)（如不同微觀狀態(tài)之間的過渡）有助于選擇對經(jīng)顱磁刺激治療的潛在高反應(yīng)者。這些結(jié)果為失眠障礙的病理學(xué)和rTMS對失眠障礙治療的可能機(jī)制提供了新的電生理學(xué)見解。也強(qiáng)調(diào)了腦電圖在引導(dǎo)經(jīng)顱磁刺激治療失眠障礙中的臨床意義。
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