01 實驗背景

· 重復性經顱磁刺激（rTMS）作用于初級運動皮層（M1）和左背外側前額葉皮層（DLPFC）分別能有效緩解慢性神經病理性疼痛和偏頭痛，其鎮痛作用廣受關注，但作用機制尚不明確。因此，明確rTMS的鎮痛機制是優化其臨床效應的重要方向。

·內源性阿片肽可以抑制傷害性感受信號的傳遞，然而只有個別研究探索了內源性阿片系統參與rTMS鎮痛的機制，并報告了不一致的結果。已有的三項研究在刺激劑量上有顯著差異。另一方面，早期研究僅針對阿片肽受體進行‘抑制’處理，沒有采用更嚴格的‘抑制-再激活’研究范式。該范式能夠為藥物或干預研究提供更強的因果證據。

02 實驗設計
針對以上兩個問題，本研究設計了一個兩階段實驗。我們首先探索靜脈注射納洛酮是否可逆轉M1-rTMS和DLPFC-rTMS的鎮痛作用，待納洛酮代謝完成后再進行第二次rTMS刺激來恢復rTMS的鎮痛作用。TMS刺激由M-100 Ultimate完成（英智科技）。

共計納入45名受試者并隨機分為三組（M1、DLPFC、Sham）。志愿者到訪實驗室兩次（間隔≥2周），其中一次緩慢靜脈注射納洛酮，另一次注射同等劑量生理鹽水。研究者在試驗開始前（基線），第一次pcTBS干預后30分鐘（Post1）、第二次pcTBS干預后30分鐘（Post2）對志愿者的疼痛和血液指標進行評估。

03 實驗結果

1.研究結果表明，第一次M1-pcTBS干預（Post1）降低了生理鹽水條件下的疼痛強度，而兩次pcTBS（Post2）并沒有產生更強的鎮痛效應。在納洛酮條件下，第一次M1-pcTBS干預后疼痛強度不變，待納洛酮代謝后（Post2），M1-pcTBS顯著減輕疼痛強度。另外，納洛酮Post1疼痛強度顯著高于生理鹽水。對于DLPFC靶點，兩次DLPFC-pcTBS干預（Post2）才能降低生理鹽水條件下的疼痛強度。在納洛酮條件下，第一次 DLPFC-pcTBS干預后疼痛強度不變，而納洛酮代謝后（Post2），第二次DLPFC-pcTBS仍然未能顯著減輕疼痛，但納洛酮條件Post1和Post2疼痛強度均顯著高于生理鹽水。Sham組各條件下均未見顯著差異。

2.M1和DLPFC組生理鹽水和納洛酮條件下疼痛變化的個體數據如下圖所示。兩次DLPFC刺激可產生疊加的鎮痛作用，而單次M1刺激即可以有效抑制疼痛。

3.血漿中β內啡肽和腦啡肽數據顯示，與Sham組相比，M1刺激可顯著增加β內啡肽水平，而DLPFC刺激則可顯著增加腦啡肽水平。相關分析表明，pcTBS干預后腦啡肽的變化與疼痛強度的變化存在共變關系。

04 實驗結論

綜上所述，本研究提供了內源性阿片系統參與M1和DLPFC-rTMS的鎮痛作用的因果證據，并進一步證明了這種內源性阿片肽機制在不同靶點存在劑量依賴作用。

浙大二院嚴敏教授為本文通訊作者，杭州師范大學車先偉副教授為共同指導老師。浙大二院麻醉科劉穎博士和孫軍鋒老師為共同第一作者。本研究還得到了澳大利亞國立大學Paul Fitzgerald教授、Bernadette Fitzgibbon教授，和墨爾本大學Robin Cash教授的支持。該研究由國家自然科學基金（82071227）、國家臨床重點專業建設項目（2021-LCZDZK-01）、浙江省重點研發計劃（2022C03038）和浙江省自然科學基金（LY23C090002）資助完成。

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