2025年1月，電子科技大學(xué)段旭君教授團隊在國際知名期刊《Biological Psychiatry》上發(fā)表了一項突破性研究成果，題為“Personalized theta-burst stimulation enhances social skills in young minimally verbal children with autism: a double-blind randomized controlled trial”。該研究基于個性化腦影像分析技術(shù)，采用連續(xù)theta爆發(fā)刺激（continuous theta burst stimulation, cTBS）方案，針對孤獨癥兒童的杏仁核及其神經(jīng)環(huán)路進行精準干預(yù)，取得了顯著的療效。

本研究通過雙盲隨機對照試驗，探討了個性化連續(xù)theta爆發(fā)刺激（cTBS）對語言功能障礙的孤獨癥兒童社交技能的改善效果。研究納入44名2-8歲的自閉癥兒童，分為基于杏仁核功能連接優(yōu)化（amygdala-optimized functional connectivity，AOFC）的個性化刺激組和標(biāo)準前額葉刺激的非優(yōu)化（non-optimized，NO）對照組。結(jié)果顯示，AOFC組在自閉癥診斷觀察量表（Autism Diagnostic Observation Schedule，ADOS）的社交和溝通評分上顯著改善，且杏仁核體積、自發(fā)電活動及功能連接顯著變化，這些變化與臨床改善相關(guān)。研究證明個性化cTBS可通過調(diào)節(jié)杏仁核的結(jié)構(gòu)和功能連接改善自閉癥核心癥狀，為開發(fā)針對這一特殊群體的精準治療策略提供了重要依據(jù)。

為驗證這些假設(shè)，研究團隊設(shè)計了一種個性化的基于杏仁核功能連接優(yōu)化（AOFC）的 cTBS 策略，以刺激與杏仁核具有最強連接的前額葉皮層區(qū)域。通過采用隨機、雙盲、對照設(shè)計，研究了該 AOFC 指導(dǎo)的 cTBS 方案在低語言能力的ASD兒童中的效果。研究結(jié)果表明，個性化的 AOFC 指導(dǎo) 的cTBS 方案在緩解 ASD 核心癥狀方面具有顯著效果，并揭示了治療反應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)機制，證明了杏仁核的結(jié)構(gòu)、活動和連接的可塑性促進了臨床改善。團隊的研究為發(fā)展針對性的、個性化的治療策略提供了一條有前景的途徑，尤其是針對語言能力極低的 ASD 兒童。

共招募了58名自閉癥兒童（2-8歲、DSM-5臨床診斷為ASD的幼兒），8例因不符合ADOS標(biāo)準而被排除。最終，44名完成基線MRI的參與者被隨機分配到AOFC組（n=23）和NO組（n=21）。在AOFC組中，23例完成治療，22例完成治療后ADOS和行為量表評估，18例完成治療后MRI檢查。在NO組中，19例完成治療，17例完成治療后ADOS評估，15例完成行為量表評估，15例完成治療后MRI檢查。兩組基線階段人口統(tǒng)計學(xué)和ADOS評分（除了重復(fù)刻板行為，RRB）是相匹配的。

四、方法
實驗設(shè)計
采用雙盲隨機對照試驗（DB-RCT），參與者被隨機分為兩組：AOFC組，接受個性化的杏仁核連接引導(dǎo)的cTBS刺激；非優(yōu)化（NO）對照組，接受EEG F3部位的刺激。隨機化由未參與治療的研究人員進行。基線通過進行自閉癥診斷觀察量表（ADOS）評估、家長行為量表評分和MRI掃描。兩組均接受cTBS治療，療程20天（4周，每周5個工作日）。治療結(jié)束后3天內(nèi)進行治療后評估。

cTBS方案
使用了脈沖磁場刺激儀（M-100Ultimate，深圳英智科技有限公司，中國深圳）和8字形線圈施加cTBS 刺激。刺激靶點通過TMS導(dǎo)航系統(tǒng)（Quiks Vision，深圳英智科技有限公司，中國深圳）確定，并標(biāo)記在泳帽上。每次 cTBS 刺激由3個50 Hz的脈沖串組成，每200毫秒重復(fù)一次，總共 600個脈沖。每天進行三次治療（每天共計 1800 個脈沖），每次持續(xù) 40.04 秒，兩次治療分別間隔 10 分鐘和 20 分鐘。刺激強度設(shè)置為靜息運動閾值的 90%。

盲法程序
參與者、臨床評估員和治療提供者對治療任務(wù)一無所知。參與者被隨機分配到AOFC或NO組，使用相同的刺激線圈和靶標(biāo)記。NO組在靶向和刺激方面與AOFC組的程序相同，使參與者無法區(qū)分他們屬于哪一組。參與者的護理人員被指示不要與工作人員或其他參與者討論他們的治療分配，以確保雙盲設(shè)計。

MRI數(shù)據(jù)采集與分析
MRI 掃描使用了 3T GE掃描儀和8通道頭部線圈進行。采集了高分辨率的T1加權(quán)圖像和靜息態(tài)功能性MRI（fMRI）圖像。每次靜息態(tài) fMRI 掃描的持續(xù)時間為5分鐘10秒，共155個時間點。為了確保數(shù)據(jù)質(zhì)量和參與者的舒適性，MRI掃描是在輕度鎮(zhèn)靜的情況下進行的。結(jié)構(gòu)性 MRI 分析使用了 FreeSurfer 軟件進行處理，治療后的杏仁核灰質(zhì)體積變化通過配對 t 檢驗和 Cohen's d 進行評估，兩組之間的體積變化率通過獨立t檢驗進行比較。靜息態(tài) fMRI 分析使用了 DPARSF 軟件進行，杏仁核在靜息態(tài)下的低頻波動幅度（ALFF）變化通過配對 t 檢驗和 Cohen's d 進行評估；評估了杏仁核種子區(qū)域與整個大腦的功能連接變化，并進行平均連接變化的組間比較；計算了杏仁核與內(nèi)在網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接強度（FCS）。此外，在每個組內(nèi)還研究了 ADOS 總分減少率與 FCS 變化之間的相關(guān)性。

連接引導(dǎo)的個性化刺激
對于 AOFC 組，個性化的杏仁核連接引導(dǎo)靶點是通過基線 MRI 掃描生成的。這個過程包括了手動共定位、fMRI 預(yù)處理、個體 T1 分割、杏仁核和左側(cè)背側(cè)前額葉皮層區(qū)域的定義，并計算杏仁核與前額葉皮層之間的功能連接性，以識別與杏仁核最相關(guān)的體素作為個性化刺激靶點。

電場建模以比較非優(yōu)化組的最佳標(biāo)準刺激靶點
研究了NO組治療反應(yīng)與前額葉皮層刺激位置之間的關(guān)系。根據(jù)每個受試者治療前杏仁核功能連接圖，對每個受試者的最佳刺激目標(biāo)進行回顧性計算。計算了 F3 刺激靶點與杏仁核之間的功能連接強度，以及 F3 刺激靶點與最優(yōu)靶點之間的歐氏距離，并將其與 ADOS 總分減少率進行了相關(guān)分析。對于最優(yōu)刺激靶點和 F3 靶點的電場進行建模，分析電場熱點重疊與 ADOS 總分減少率之間的相關(guān)性。

五、研究結(jié)果
通過ADOS評估cTBS治療效果（圖1）
在 AOFC 組中，觀察到總分及溝通與社交互動分數(shù)有顯著下降，表明cTBS 治療能有效減輕 ASD的臨床癥狀。統(tǒng)計數(shù)據(jù)如下：
總分：t = 3.06, p = 0.005, pFDR = 0.029, Cohen’s d = 0.55
溝通與社交互動分數(shù)：t = -2.51, p = 0.02, pFDR = 0.05, Cohen’s d = 0.56

在 NO 組（未優(yōu)化組），沒有觀察到總分或溝通與社交互動分數(shù)的顯著變化，表明 NO 組沒有出現(xiàn)明顯的改善。具體統(tǒng)計結(jié)果如下：
總分：t = -1.79, p = 0.09（未校正）, pFDR = 0.153, Cohen’s d = 0.24
溝通與社交互動分數(shù)：t = -2.16, p = 0.046（未校正）, pFDR = 0.115, Cohen’s d = 0.40

神經(jīng)活動變化
使用ALFF靜息狀態(tài)fMRI數(shù)據(jù)評估了cTBS治療后杏仁核的局部功能變化。AOFC組右側(cè)杏仁核ALFF顯著降低（t=-2.671，p=0.016，Cohen’s d=0.85）（圖3C）。NO組右側(cè)杏仁核沒有變化（t=-1.189，p=0.254，Cohen’s d =0.39）。AOFC組和No組的左杏仁核均未發(fā)現(xiàn)顯著變化。這些結(jié)果表明，AOFC組的cTBS治療導(dǎo)致右杏仁核自發(fā)神經(jīng)活動顯著減少，而No組沒有觀察到這種變化。

六、總結(jié)與展望
本研究首次探索了個性化功能連接引導(dǎo)的刺激治療在改善輕度言語障礙兒童自閉癥譜系障礙（ASD）中的有效性。開發(fā)了一種基于杏仁核功能連接（AOFC）的連續(xù)theta爆發(fā)刺激（cTBS）方案，并通過隨機對照試驗驗證了其在幼兒中的行為和臨床改善效果。結(jié)果顯示，AOFC引導(dǎo)的cTBS顯著改善了ASD兒童的核心社交溝通缺陷，并導(dǎo)致杏仁核的形態(tài)、自發(fā)神經(jīng)活動和大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)連接發(fā)生顯著變化。相比之下，對照組未觀察到類似效果。這些發(fā)現(xiàn)為制定針對自閉癥言語障礙兒童的有效、個性化治療策略提供了重要依據(jù)，有望解決這一群體尚未滿足的重大臨床需求。
未來的研究應(yīng)進一步優(yōu)化AOFC引導(dǎo)的cTBS方案，探索其在更廣泛ASD患者群體中的應(yīng)用潛力。同時，結(jié)合長期隨訪研究，深入分析治療效果的持久性和潛在機制，以完善個性化治療方案。此外，本研究為自閉癥治療領(lǐng)域提供了新的思路，強調(diào)了精準刺激靶向的重要性，有望推動更多基于腦功能連接的個性化治療策略的發(fā)展，為改善ASD兒童及其家庭的生活質(zhì)量提供有力支持。