重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的進(jìn)步顯著提升了重度腦損傷患者的存活率，同時(shí)也提高了意識(shí)障礙（disorders of consciousness，DoC）的發(fā)生率，包括植物狀態(tài)/無反應(yīng)性覺醒綜合征（vegetative state，VS/unresponsive wakefulness syndrome，UWS）和微意識(shí)狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）。目前，僅有金剛烷胺在亞急性期重度腦損傷合并DoC患者的促醒治療中提供了II類證據(jù)，尚無其他明確有效的促醒治療方法。2025年7月，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科江文教授團(tuán)隊(duì)在Neurotherapeutics（2025 IF=6.9）發(fā)表了文章：Effect of cerebellar stimulation on awareness recovery in disorders of consciousness (CARE-DoC): A randomized, sham-controlled, crossover clinical trial，為DoC患者昏迷促醒這一難題提供了新的治療思路[1]。一、背景介紹經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一種調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性的非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，在DoC治療中顯示出重大潛力。既往TMS在DoC中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)多采用高頻重復(fù)性TMS靶向運(yùn)動(dòng)皮層或背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），但結(jié)果存在不一致性。這種差異可能源于研究設(shè)計(jì)、刺激參數(shù)以及刺激腦區(qū)選擇上的不同。因此，優(yōu)化刺激模式并確定更有效的刺激靶點(diǎn)，對(duì)于改善治療效果至關(guān)重要。丘腦-皮層環(huán)路的完整性對(duì)于意識(shí)恢復(fù)至關(guān)重要。傳統(tǒng)上認(rèn)為小腦（cerebellum）主要參與運(yùn)動(dòng)控制，也在情緒和認(rèn)知等更高級(jí)的腦功能中發(fā)揮著重要作用。小腦與丘腦之間存在興奮性連接，丘腦再投射至包括額葉和頂葉在內(nèi)的皮層區(qū)域，這一小腦-丘腦-皮層環(huán)路為促進(jìn)意識(shí)恢復(fù)提供了潛在路徑。初步研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)MCS患者進(jìn)行小腦經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）可以增加額葉和頂葉皮層的θ波和γ波功率，并與短暫的意識(shí)改善相關(guān)。動(dòng)物研究也表明，激活小腦浦肯野細(xì)胞可以增強(qiáng)皮層活動(dòng)，有助于從麻醉中恢復(fù)意識(shí)。基于上述發(fā)現(xiàn)，本研究采用了一種強(qiáng)效的興奮性TMS方案——間歇性θ節(jié)律爆發(fā)刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS），并通過神經(jīng)導(dǎo)航定位于小腦第VII小葉。該區(qū)域與額頂葉網(wǎng)絡(luò)密切連接，而額頂葉網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)為與意識(shí)密切相關(guān)，因此對(duì)該區(qū)域的刺激可能有助于強(qiáng)效調(diào)控額頂葉網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)。本研究旨在評(píng)估小腦iTBS（CRB-iTBS）治療意識(shí)障礙的有效性與安全性，以期為這一臨床難題提供新的治療思路。二、實(shí)驗(yàn)流程本研究為隨機(jī)、雙盲、交叉、偽刺激對(duì)照臨床試驗(yàn)。基線評(píng)估（Baseline assessment）患者接受為期5天的基線評(píng)估，包括人口學(xué)資料、臨床特征、MRI影像、CRS-R量表評(píng)估等。治療干預(yù)（Treatment）1、TMS干預(yù)（1）閾值檢測(cè)在第一次治療前檢測(cè)雙側(cè)大腦半球的靜息運(yùn)動(dòng)閾值（resting motor threshold，RMT）。僅一側(cè)可測(cè)者按該側(cè)RMT設(shè)定雙側(cè)刺激強(qiáng)度；雙側(cè)均不可測(cè)者則取50%最大輸出強(qiáng)度作為RMT。（2） 靶點(diǎn)定位將受試者的結(jié)構(gòu)性MRI數(shù)據(jù)導(dǎo)入神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)（Quicks Vision，深圳英智），并依據(jù)MRI解剖圖譜定位線圈靶向小腦第VII小葉[2]（圖1B）。（3）刺激參數(shù)真刺激：刺激過程中，借助導(dǎo)航系統(tǒng)實(shí)時(shí)監(jiān)控并保持線圈的位置與方向。使用TMS設(shè)備（M-100 Ultimate，深圳英智）搭配雙錐線圈進(jìn)行刺激。刺激強(qiáng)度為小腦對(duì)側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層90%RMT，并根據(jù)個(gè)體頭皮-皮層距離進(jìn)行校正[3]。iTBS 模式為每簇3個(gè)50Hz脈沖，以5?Hz重復(fù)；每串TBS持續(xù)2秒，間歇8秒，每10秒重復(fù)一次，總時(shí)長(zhǎng)?200?秒（共?600?脈沖，圖1C）。偽刺激：將線圈相對(duì)于靶點(diǎn)旋轉(zhuǎn)?90?度，其它參數(shù)與真刺激保持一致。※ 每次刺激對(duì)左右小腦半球進(jìn)行順序刺激，2側(cè)刺激間隔5分鐘，連續(xù)5天。※ 每次治療前后2小時(shí)內(nèi)進(jìn)行CRS-R量表評(píng)估。※ 所有受試者在刺激期間均佩戴耳塞，以屏蔽聽覺干擾。2、采集腦電及數(shù)據(jù)分析在第一次治療前后和第五次治療后30分鐘內(nèi)采集20分鐘靜息態(tài)腦電數(shù)據(jù)。記錄過程中，患者保持清醒、睜眼，如出現(xiàn)閉眼情況，則執(zhí)行覺醒促進(jìn)方案[4]。基于不同頻段的功率譜密度（power spectral density，PSD）對(duì)EEG信號(hào)進(jìn)行“ABCD”模式分析，以解碼丘腦-皮層環(huán)路的完整性及意識(shí)的保留情況（圖2）。
圖2：“ABCD”EEG模型
模式A：丘腦-皮層環(huán)路完全喪失，EEG功率譜<4 Hz；
模式B：第V層錐體細(xì)胞在θ頻段（4–7 Hz）進(jìn)行狹窄振蕩，源于新皮質(zhì)神經(jīng)元去極化伴膜電位抑制；
模式C：θ和β頻段振蕩并存，源于新皮質(zhì)膜電位部分恢復(fù)與去傳入丘腦神經(jīng)元同步爆發(fā)；
模式D：α和β頻段的正常新皮層神經(jīng)元放電模式。
3、基礎(chǔ)治療與常規(guī)康復(fù)從基線評(píng)估開始至最后一次EEG和行為評(píng)估完成期間，停用所有鎮(zhèn)靜藥物及可能干擾腦刺激的藥物（如Na?/Ca2?通道阻滯劑或N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑），以避免對(duì)EEG和意識(shí)評(píng)估產(chǎn)生干擾。其他藥物治療、物理治療及康復(fù)干預(yù)在整個(gè)試驗(yàn)過程中保持不變。5天洗脫期（Washout）真?zhèn)未碳そ徊娓深A(yù)（Treatment）3個(gè)月、6個(gè)月隨訪（Follow-up）
圖1：研究設(shè)計(jì)
(A) 試驗(yàn)流程時(shí)間線：基線評(píng)估期完成臨床評(píng)估及磁共振成像；隨后患者隨機(jī)接受CRB?iTBS或偽刺激。5天洗脫期后，交叉至另一種干預(yù)。每個(gè)干預(yù)期包括連續(xù)5天的每日刺激（CRB?iTBS 或偽刺激）。首次治療前后和第五次治療后30分鐘內(nèi)進(jìn)行EEG記錄；在每次治療前后2小時(shí)內(nèi)評(píng)估CRS?R。
(B) 在神經(jīng)導(dǎo)航引導(dǎo)下，采用雙錐線圈對(duì)小腦實(shí)施CRB?iTBS。
(C) iTBS刺激模式示意圖：每列包含3個(gè)50Hz脈沖，以5Hz重復(fù)，每列持續(xù)2秒，每10秒重復(fù)一次。
三、研究結(jié)局1、主要結(jié)局真?zhèn)未碳そM在五次治療后CRS-R總分變化的組間差異。
2、預(yù)先設(shè)定的次要結(jié)局
真?zhèn)未碳そM在五次治療后CRS-R各子量表分?jǐn)?shù)變化的組間差異；
五次治療后“ABCD”EEG模式比例在真?zhèn)未碳そM間的差異。
3、事后分析的次要結(jié)局
首次治療后CRS-R總分及子量表分?jǐn)?shù)變化的組間差異；
首次治療后“ABCD”EEG模式比例在真?zhèn)未碳そM間的差異。
4、功能結(jié)局及意識(shí)恢復(fù)
在治療后三個(gè)月及六個(gè)月，隨訪人員對(duì)患者本人或其看護(hù)者進(jìn)行結(jié)構(gòu)化電話隨訪，以評(píng)估功能結(jié)局及意識(shí)恢復(fù)情況。
功能結(jié)局采用改良格拉斯哥預(yù)后量表（GOSE）評(píng)分，GOSE≥4 視為良好預(yù)后，GOSE<4 視為不良預(yù)后。
若患者意識(shí)水平改善，從UWS→MCS/EMCS，MCS-→MCS+/EMCS，MCS+→EMCS，即歸為“意識(shí)改善組”；若意識(shí)水平未變或下降，則歸為“無改善組”。對(duì)于隨訪期內(nèi)死亡的患者，則以上次可評(píng)估的意識(shí)狀態(tài)為準(zhǔn)。
四、結(jié)果分析
1、基線人口學(xué)及臨床特征
自2022年4月29日至2024年3月2日，共篩查101例DoC患者，其中44例接受隨機(jī)分組。23例分配至先真刺激組，21例分配至先偽刺激組，均納入意向性治療（intention-to-treat，ITT）分析集（表1）。
其中6例患者被排除：4例撤回同意，2例在真刺激期間出現(xiàn)不耐受表現(xiàn)，納入符合方案（per-protocol，PP）分析集中，先真刺激組和先偽刺激分別有20例和18例。
表1：ITT分析集基線人口學(xué)及臨床特征
2、CRB-iTBS對(duì)意識(shí)和EEG的影響在ITT分析集中，真?zhèn)未碳そM在五次治療后的CRS-R總分變化無顯著差異（見圖3A），PP分析集結(jié)果相同（圖S2）。然而，在首次治療后，真刺激組CRS-R總分提升顯著高于偽刺激組，尤其在聽覺、視覺、口部運(yùn)動(dòng)/語言及覺醒子量表中更為明顯。
左：圖3A ITT分析集 右：圖S2 PP分析集
亞組分析顯示，首次治療后，無論意識(shí)狀態(tài)（VS/UWS或MCS）或病因（缺氧或非缺氧），真刺激均能顯著改善CRS-R總分，但在五次治療后無此效應(yīng)（圖S3、S4）。有趣的是，非缺氧患者在首次治療后的CRS-R總分改善較缺氧患者更為明顯（圖S4）。
左：圖S3 ITT分析集 右：圖S4 PP分析集
基線“ABCD”腦電模式在兩組間分布相似。真刺激組首次和第五次治療后“ABCD”腦電模式分布均顯著改善，更多患者呈現(xiàn)模式C和D（圖3B）。此外，首次治療后真刺激組在額葉、頂葉和枕葉的δ頻段全腦PSD顯著降低，但五次治療后未見該效應(yīng)。
圖3B
3、長(zhǎng)期結(jié)局與安全性
ITT分析集中，治療后三個(gè)月時(shí)，9.1%（4例）患者達(dá)到良好預(yù)后，50%（22例）患者意識(shí)水平改善；治療后六個(gè)月時(shí)，這一比例分別升至18.2%（8例）和59.1%（26例）（圖4A，圖S7A）。
左：圖4A 右：圖S7A
基線“ABCD”腦電模式與六個(gè)月功能結(jié)局無顯著相關(guān)性（表S5），但與意識(shí)恢復(fù)顯著相關(guān)（表S6）。在治療期間出現(xiàn)“ABCD”腦電模式提升的“反應(yīng)者”更易獲得良好預(yù)后：在良好預(yù)后患者中，100%為腦電模式反應(yīng)者，而在不良預(yù)后組中僅32.1%（圖4B）；同樣，腦電模式反應(yīng)者在意識(shí)改善組中顯著多于未改善組（圖S7B）。
左：圖4B 右：圖S7B
表S5
表S6
安全性方面，2例患者在真刺激過程中出現(xiàn)面部疼痛表情、呻吟、哭泣及頭部運(yùn)動(dòng)等不耐受表現(xiàn)；隨訪期間11例患者死亡，整個(gè)研究期間未出現(xiàn)其他不良或嚴(yán)重不良事件。
五、討論
本研究發(fā)現(xiàn)，五次真刺激后對(duì)意識(shí)恢復(fù)的效應(yīng)未能持續(xù)，但CRB-iTBS 在首次刺激后能短暫改善 DoC 患者的意識(shí)，“ABCD”腦電模式增強(qiáng)，提示丘腦-皮層環(huán)路完整性增強(qiáng)。對(duì)治療有反應(yīng)的患者，長(zhǎng)期隨訪顯示更好的功能及意識(shí)恢復(fù)。
CRB-iTBS誘發(fā)的短暫但顯著的意識(shí)改善，與先前研究中的神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)相呼應(yīng)。導(dǎo)致該暫時(shí)性療效的因素可能包括：
首先，基線特征本身具有挑戰(zhàn)性——一半患者處于VS/UWS狀態(tài)，且許多患者病因?yàn)槿毖酰ㄍǔｎA(yù)后更差且神經(jīng)損傷更廣泛）。非缺氧患者在首次刺激后的CRS-R改善更為顯著，也反映了缺氧性DoC治療的難度。然而，納入病因多樣的患者更能反映真實(shí)臨床情境，強(qiáng)調(diào)了為所有DoC患者開發(fā)有效療法的必要性。
其次，五次連續(xù)刺激后效應(yīng)的減弱可能與對(duì)CRB-iTBS的快速神經(jīng)適應(yīng)性反應(yīng)有關(guān)。
第三，DoC患者的意識(shí)水平本身具有自發(fā)波動(dòng)性，5天內(nèi)CRS-R總分的自發(fā)波動(dòng)或削弱了真?zhèn)未碳らg的差異。
EEG結(jié)果表明，CRB-iTBS能夠增強(qiáng)丘腦-皮層環(huán)路的完整性。首次刺激后，額葉、頂葉和枕葉的δ頻段PSD下降。δ振蕩與皮層神經(jīng)元的超極化有關(guān)，常見于睡眠、麻醉及DoC狀態(tài)，其功率降低表明神經(jīng)元興奮性的恢復(fù)。此外，CRB-iTBS后“ABCD”腦電模式C型和D型增加，提示丘腦-皮層連接性的改善。雖然“ABCD”腦電模式的變化在第五次刺激后依然存在，但行為學(xué)評(píng)估僅在首次刺激后出現(xiàn)改善，其潛在機(jī)制有待進(jìn)一步探究。
6個(gè)月隨訪顯示，18.2%的患者獲得良好預(yù)后，59.1%意識(shí)水平改善，這一比例超過了先前對(duì)DoC實(shí)施丘腦深部腦刺激的報(bào)道。對(duì) CRB?iTBS 有反應(yīng)的患者更可能獲得良好的長(zhǎng)期功能及意識(shí)結(jié)局，提示他們可能具備更完整的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，有助于丘腦-皮層環(huán)路恢復(fù)。早期識(shí)別“反應(yīng)者”有助于優(yōu)化CRB-iTBS的臨床應(yīng)用，最大化患者獲益。
與以往“自上而下”策略（靶向DLPFC或運(yùn)動(dòng)皮層）不同，本研究突出了小腦作為一種“自下而上”意識(shí)恢復(fù)靶點(diǎn)的可行性。小腦對(duì)丘腦具有興奮性投射，進(jìn)而調(diào)節(jié)廣泛的皮層區(qū)域，為影響皮層功能提供了獨(dú)特通路。本研究選取與額頂葉網(wǎng)絡(luò)密切關(guān)聯(lián)的小腦第VII小葉進(jìn)行iTBS刺激，該網(wǎng)絡(luò)對(duì)意識(shí)至關(guān)重要。首次刺激后CRS-R聽、視、口部運(yùn)動(dòng)/語言及覺醒子量表均出現(xiàn)暫時(shí)性改善，表明刺激可能通過小腦的多種投射來調(diào)節(jié)廣泛的皮質(zhì)及皮下結(jié)構(gòu)。
六、結(jié)論
CRB?iTBS在連續(xù)五次每日治療后未能持續(xù)促進(jìn)意識(shí)恢復(fù)，但首次刺激后短暫提升了意識(shí)水平并增強(qiáng)了丘腦-皮層環(huán)路的完整性。未來需通過優(yōu)化刺激方案的研究，進(jìn)一步探索小腦作為“自下而上”刺激靶點(diǎn)在DoC治療中的潛力。
